Ингибиторы протеаз

Новейшие ингибиторы для лечения гепатита С



Современные пероральные лекарства — это ингибиторы протеазы вируса гепатита С, обладающие непосредственным противовирусным воздействием на клетку и блокирующие способность вирусов размножаться на определенном уровне зараженной клетки.

Оглавление:

Впервые они были применены в западных странах в 2013 году после долгих клинических испытаний. Препараты продемонстрировали хорошую переносимость пациентами и высокую эффективность в процессе их лечения.

Огромным преимуществом нового типа лекарств стала форма их выпуска в виде таблеток, капсул, что значительно удобнее, проще и безопаснее, чем терапия стандартными препаратами, вроде Рибавирина и Пегинтерферона, с помощью инъекций.

Недостатком данного класса лекарственных средств, выпускаемых такими фирмами, как Bristol-Myers Squibb и Gilead Sciences, является их высокая стоимость, которая может достигать более $80000 за 1 стандартный курс лечения, длящийся, как правило, 12 недель.

Однако в Египте, Италии, Индии и некоторых других странах уже выпускают их дешевые аналоги, благодаря чему лечение гепатита С ингибиторами может стать дешевле как минимум в 80 раз.



Sovaldi и его дженерики

В качестве базы для большинства схем лечения гепатита с генотипами вирусов 1, 2, 3 и 4 типов в наши дни успешно используется более дешевый заменитель оригинального препарата Совальди — Софосбувир (Sofosbuvir), цена которого за весь цикл лечения составит всего $1000. Это выгодно отличает его от оригинального средства, стоимость которого за весь цикл составляет $84000. На сегодняшний день существует уже более 18 аналогов препарата Совальди, выпускаемых под самыми разными названиями:

  • Sofocivir;
  • MyHep;
  • Sofab;
  • Hepcee;
  • Hepcvir;
  • Twinvir и другие.

Каждый из них одинаково содержит в себе по 400 мг действующего вещества sofosbuvir.

Для лечения пациентов с генотипами вирусов 1, 2 и 3 применяется ингибиторная терапия без Интерферона, сочетающая в себе использование Софосбувира с другими препаратами сходного ингибирующего воздействия на вирусы, например, с Даклатасвиром. Степень исцеления больных без дополнительной патологии внутренних органов, таких как заболевания печени, достигает 90%.

При заболеваниях печени, например, при циррозе, хорошо зарекомендовала себя схема терапии, представляющая собой комбинацию Софосбувира с Симепревиром. Особенно удачно проходит лечение по этой схеме больных с первым генотипом вирусов: процент выздоровевших в этой категории не опускается ниже 90%.

Для больных со вторым и третьим генотипами неплохие результаты демонстрирует применение Софосбувира совместно с Интерфероном и Рибавирином. Эффективность этой схемы лечения для данной категории больных, а также для прежде не подвергавшихся терапии пациентов с первым генотипом составляет не ниже 90%.



Комбинированное средство

Одним из самых эффективных лекарств на сегодняшний день считается появившееся несколько лет назад комбинированное средство Harvoni, содержащее те же 400 мг софосбувира, но уже в сочетании с ледипасвиром (в количестве 90 мг). Оба вещества упакованы в форму таблетки, стоимость которой у оригинального препарата составляет $1125 за штуку, однако стоимость существующих аналогов в 100 раз ниже:

  • Twinvir;
  • Hepcinat LP;
  • LediHep;
  • Ledvir;
  • Ledifos;
  • Cimivir L;
  • Lisof и другие.

Harvoni применяется без интерферона в течение 12 недель, при этом количество недель курса может снижаться до 8 в случае отсутствия цирроза печени и увеличиваться до 24, если таковой наблюдается в наличии. Для 1 и 4 генотипов вируса эффективность лечения препаратом Harvoni превышает 90%.

Даклатасвир и Симепревир

Действующее вещество daclatasvir, зарегистрированное в России под брендом Даклинза, используется в основном для лечения взрослых, больных всеми типами вирусного гепатита, в комбинации с другими лекарственными препаратами. Существуют схемы комбинированного приема Daklinza с Софосбувиром, Интерфероном и Асунапревиром. Длительность лечения по этой схеме может колебаться от 12 до 24 недель, при этом минимальная стоимость курса оригинальными препаратами составляет $45000. Однако существующие доступные аналоги, например, Daclacee, MyDacla, Natdac и некоторые другие, позволяют снизить стоимость лечения до $300 за минимальный необходимый курс.

Действующее вещество simeprevir, эффективно блокирующее размножение вирусов на клеточном уровне, зарегистрировано в России под торговой маркой Совриад. Используется как для терапии пациентов, уже проходивших ранее лечение, так и у первичных больных (с обременением в виде цирроза и без него). Как правило, его используют либо совместно с Интерфероном и Рибавирином, либо комбинируют с другими ингибиторами. Минимальный курс терапии оригинальным лекарством стоит $25000.

Надо сказать, что широко популярные ранее препараты Телапревир и Боцепревир, которые были первыми ингибиторными средствами, применявшимися в комбинациях смешанной терапии с Интерфероном и Рибавирином, уже сняты с производства из-за обнаруженных побочных эффектов. Поэтому сегодня их, чтобы лечить заболевание, больше не назначают, хотя они до сих пор доступны тем, кому были назначены прежде.



Ингибиторы протеазы

Зараженная ВИЧ клетка содержит в своем геноме провирус, который способен производить материал для новых вирусов. Первоначально на вирусной РНК синтезируется длинная белковая цепочка. Чтобы получились новые полноценные вирусы, эта цепочка должна разделиться на части — будущие отдельные элементы структуры новых вирусов — с помощью особого фермента, кодируемого вирусным геномом, который называется «протеаза». Без этого фермента вирус не способен резать длинную белковую молекулу-предшественник и образовывать полноценные вирусные белки. Естественно, ученые обратили на это внимание и стали искать химические соединения, препятствующие работе протеазы. Появившиеся на этой основе лекарства были отнесены к классу ингибиторов протеазы (ИП). ИП специфически связываются с участком фермента протеазы, который осуществляет в инфицированной клетке «разрезание» вирусного белка-предшественника. B результате этого фермент перестает работать, и строительство новых вирусных частиц становится невозможным.

Данный класс препаратов впервые появился в середине 90-х гг. и перевернул предствление о лечении ВИЧ-инфекции. B отличие от ингибиторов обратной транскриптазы ингибиторы протеазы намного более специфичны в своем действии и, главное, практически не влияют на работу собственной ферментной системы клетки. Кроме того, поскольку ингибиторы протеазы действуют на вирус в очень небольших количествах, то их побочный эффект на организм минимален. Первый препарат из группы ингибиторов протеазы ВИЧ получил лекарственное название «саквинавир», а торговое «Инвираза». Вслед за ним появилась целая серия таких лекарств: ритона-вир (Норвир), индинавир (Криксиван), нелфинавир ира-септ), ампренавир (Агенераза), лопинавир (Калетра — в сочетании с ритонавиром), атазанавир (Рейатаз). Легко заметить, что названия всех этих веществ заканчиваются на «навир» (см. Приложение 3).

Несмотря на то что в настоящий момент производится множество препаратов, основанных на ингибиторах протеазы и направленных на лечение заболевания, практически все они имеют и свои недостатки. Режимы терапии часто предполагает употребление большого количества таблеток и четкие предписания по их применению. Ингибиторы протеазы не лишены и побочных эффектов, в частности, вызываемые ими изменения в процессе обмена веществ иногда приводят к болезням сердца.

Один из последних по времени создания препарат — атазанавир (Рейатаз) — стал первым ингибитором протеазы, который нужно принимать только один раз в день. Все предыдущие ингибиторы протеазы необходимо принимать по нескольку таблеток до нескольких раз в день. Рейатаз рекомендуется принимать по две таблетки один раз в день вместе с другими противовирусными препаратоми.

В Приложении 3 читатель может ознакомиться с краткими сведениями о разнообразных медицинских препаратах, используемых в настоящее время в практике для ВИЧ-терапии. Однако, как показала практика, ни один их этих препаратов в одиночку, т. е. при монотерапии, не дает выраженного и стойкого эффекта.



Info-Farm.RU

Фармацевтика, медицина, биология

Ингибиторы протеазы

Ингибиторы протеазы — это группа антиретровирусных препаратов, механизм действия которых заключается в блокировании фермента вируса ВИЧ — протеазы, который необходим для расщепления полипротеинових предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав вируса и нарушают образование белков вирусного капсида. Препараты группы активны против вируса ВИЧ как I, так и II типа. Некоторые препараты группы активны против вируса гепатита С. К ингибиторов протеазы относятся саквинавир, лопинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, фосампренавир, атазанавир, дарунавир, типранавир, активные против вируса ВИЧ; и боцепревир и телапревир, активные против вируса гепатита С. Первым препаратом группы, примененным в клинической практике, был саквинавир в 1995 году, что фактически стало началом эры ВААРТ.

Механизм действия

Ингибиторы протеазы после перорального приема проникают в пораженные клетки и ингибируют активный центр фермента вируса ВИЧ протеазы, нарушают образование вирусного капсида и подавляют репликацию вируса ВИЧ с образованием незрелых вирусных частиц, которые не могут инфицировать клетки организма. К ингибиторов протеазы чувствительны вирусы ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вирус гепатита С и нечувствительны протеазы человека и других эукариот. Препараты группы могут эффективно подавлять вирус ВИЧ, в том числе при неэффективности ингибиторов обратной транскриптазы.

Фармакокинетика

Большинство ингибиторов протеазы хорошо, но медленно всасываются в желудке, прием препаратов с пищей улучшает всасывание. Максимальная концентрация ингибиторов протеазы в крови достигается в среднем в течение 4:00. Биодоступность препаратов группы колеблется, поэтому часто ингибиторы протеазы применяются с другим препаратом группы — ритонавиром, имеющий высокую степень сходства с некоторыми формами цитохрома P-450 и выполняет роль фармакокинетического усилителя (бустера) для других ингибиторов протеазы. Большинство препаратов группы плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Большинство ингибиторов протеазы проникают через плацентарный барьер и выделяются в грудное молоко. Метаболизируются ингибиторы протеазы в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводятся из организма препараты группы преимущественно почками, частично выводятся с калом. Период полувыведения препаратов группы колеблется от 1:00 (саквинавир) до 10:00 (ампренавир), в большинстве препаратов группы это время не изменяется при печеночной и почечной недостаточности.

Применение

Ингибиторы протеазы применяются для лечения ВИЧ-инфекции, вызванной вирусом как I, так и II типа исключительно в составе комбинированной терапии. Боцепревир и телапревир применяются для лечения гепатита С. Препараты группы применяются беременными женщинами для профилактики вертикальной передачи вируса ВИЧ ребенку и используются для предотвращения профессионального заражения медицинскими работниками во время аварийных ситуаций.



Побочное действие

При применении ингибиторов протеазы среди побочных эффектов чаще наблюдаются поражения кожи — высыпания на коже, зуд кожи, аллергический дерматит, крапивница, фолликулит; с аллергических реакций часто наблюдаются синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, анафилактический шок, кашель, лихорадка. Со стороны пищеварительной системы часто наблюдаются тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, боль в животе, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность, панкреатит, желудочно-кишечные кровотечения, повышение уровня активности аминотрансфераз и ГГТП в крови, повышение уровня билирубина в крови. Со стороны нервной системы могут наблюдаться головная боль, бессонница, сонливость, повышенная утомляемость, гиперкинезы, парестезии, потери сознания, судороги. Со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться аритмии, иногда — стенокардия, инфаркт миокарда, артериальная гипо- и гипертензия, спазмы периферических сосудов. Со стороны опорно-двигательного аппарата могут наблюдаться миалгии, миопатии, артралгии, рабдомиолиз. Со стороны мочевыделительной системы наблюдаются острая и хроническая почечная недостаточность, дизурия, иногда нефролитиаз. Среди других побочных эффектов наблюдаются липодистрофия, лактатацидоз, сахарный диабет, гинекомастия (преимущественно в комбинации с другими препаратами), повышение риска кровотечений у больных гемофилией. При проведении комбинированной антиретровирусной терапии с применением ингибиторов протеазы у больных возрастает вероятность лактатацидоза и гепатонекроза. При проведении ВААРТ у больных возрастает вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений, гипергликемии и гиперлактемии. При проведении ВААРТ возрастает вероятность синдрома восстановления иммунной системы с обострением латентных инфекций.

Противопоказания

Абсолютным противопоказанием для применения препаратов группы ингибиторов протеаз является гиперчувствительность к препарату. Препараты группы с осторожностью применяются при печеночной недостаточности, некоторые препараты с осторожностью применяются при беременности. Препараты группы не применяются во время кормления грудью. Препараты группы не рекомендуется применять вместе с астемизолом, цизапридом, терфенадином, мидазоламом, пимозидом, бепридилом, амиодароном, алкалоидами спорыньи, пропафеноном.

Ингибиторы протеазы

Ингибиторы протеазы, проникая в инфицированные вирусом клетки, блокируют активность вирусного фермента протеазы, препятствуют распаду длинных цепей протеинов и энзимов на короткие звенья, необходимые ВИЧ для образования новых копий. Без них вирус дефектен и не’ может инфицировать клетку. Ингибиторы протеазы более мощно тормозят репликацию вируса, чем ингибиторы обратной транскриптазы и за 1 мес лечения снижают вирусную нагрузку на 99%, в силу чего наступает ремиссия болезни, повышается уровень CD4+ лимфоцитов. Действие ингибиторов протеазы осуществляется в лимфоидных клетках человека Поскольку протеаза ВИЧ отличается от протеазы человека, ингибиторы вирусной протеазы действуют избирательно, не блокируя функцию фермента клеток человека. Но к этим препаратам и быстрее формируются устойчивые клоны вирусов.

Среди ингибиторов протеазы наиболее широкое распространение получили криксиван и инвираза в связи с низкой связываемостью с белками плазмы, а следовательно возможностью в активной форме в больших концентрациях накопиться в плазме, а также способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. Криксиван (индинавира сульфат) обладает активностью против ВИЧ-1. Обычно назначается по 800 мг (2 капсулы по 400 мг) внутрь каж-дые 8 ч, причем дозировка одинакова как при монотерапии, так и при сочетании с другими антиретровирусными лекарственными средствами. Рекомендуется назначать крик-сиван в следующих ситуациях:

— больным, ранее не получавшим антиретровирусной терапии:

а) в сочетании с аналогами нуклеозидов,

б) или в виде монотерапии для начального лечения (если включение аналогов нуклеозидов клинически не оправдано),

— больным, ранее лечившимся антиретровирусными средствами:

а) в сочетании с аналогами нуклеозидов,

б) в качестве монотерапии для лиц, получавших или получающих аналоги нуклеозидов.

В лечении ВИЧ-инфекции произошел коренной перелом, связанный с применением ингибиторов протеаз. Хотя замедлять прогрессирование ВИЧ-инфекции до клинических проявлений СПИДа могут и ингибиторы обратной транскриптазы, эффективность ингибиторов протеаз оказалась намного выше. Отчасти это объясняется различными механизмами действия препаратов этих 2 классов. Ингибиторы обратной транскриптазы подавляют активность ферментов вируса, что способствует транскрипции вирусной РНК на комплементарной цепочке ДНК, которая затем встраивается в геном человека. Дальше комплементарная цепочка ДНК транслируется на мессенджере РНК, кодирующем белки ВИЧ, которые впоследствии встраиваются в зрелые вирусы. Эффективность ингибиторов обратной транскриптазы ограничивается во-первых, когда встраивание комплементарной цепочки ДНК уже произошло, то ингибиторы обратной транскриптазы не влияют на продукцию вирусного белка. Во-вторых, обратная транскриптаза ВИЧ не всегда точно транслируется с мессенджера РНК, для нее характерен высокий уровень мутаций. Если учесть, что количество продуцируемых за сутки вирусов превышает 10°, все это в совокупности способствует быстрому формированию устойчивости к ингибиторам обратной транскриптазы.

В отличие от ингибиторов обратной транскриптазы ингибиторы протеаз действуют на этапе репликации вируса, подавляя активность кодируемой вирусом аспартатпротеазы, которая расщепляет крупные белки-предшественники на мелкие пептиды, необходимые для встраивания в вирус. Они предотвращают репликацию вируса после интеграции комплементарной цепочки ДНК в геном клетки и в отличие от ингибиторов обратной транскриптазы могут препятствовать размножению вируса в инфицированной клетке.



Проникая в инфицированные вирусом клетки, ингибиторы протеазы блокируют активность вирусного фермента протеазы, препятствуют распаду длинных цепей протеинов и энзимов на короткие звенья, необходимые ВИЧ для образования новых копий. Без них вирус дефектен и не может инфицировать клетку. Ингибиторы протеазы более мощно тормозят репликацию вируса, чем ингибиторы обратной транскриптазы и за 1 мес лечения снижают вирусную нагрузку на 99%, в силу чего наступает ремиссия болезни, повышается уровень CD4-лимфоцитов. Действие ингибиторов протеазы осуществляется в лимфоидных клетках человека. Поскольку протеаза ВИЧ отличается от протеазы человека, ингибиторы вирусной протеазы действуют избирательно, не блокируя функцию фермента клеток человека. Но к этим препаратам и быстрее формируются устойчивые клоны вирусов, особенно при использовании ингибиторов протеаз в виде монотерапии.

Токсичность ингибиторов протеазы довольно выражена, у больных через 1-2 года терапии развивается липодистрофия и растет холестерин крови. Отрицательные метаболические эффекты ингибиторов протеазы значительно снижают эффект терапии.

R. М. Gulick et al. (1997) показали, что добавление ингибитора протеаз к двум ингибиторам обратной транскриптазы в значительной степени повышает способность препаратов снижать содержание ВИЧ в крови. Ни у одного больного, принимавшего два ингибитора обратной транскриптазы, содержание вируса не уменьшалось ниже уровня, поддающегося определению, тогда как на фоне трех-компонентного лечения ингибитором протеаз и двумя ингибиторами обратной транскриптазы такой эффект наблюдался в 90% случаев.

S. М. Hammer et al. (1997) продемонстрировали не только снижение содержания вируса в крови, но и существенное уменьшение комбинированного показателя частоты прогрессирования ВИЧ-инфекции до СПИДа или смерти. Надо отметить, что этот благоприятный эффект наблюдался у больных с тяжелым иммунодефицитом (число лимфоцитов CD4+ <50/мм3), чего трудно было бы достичь при моно — или комбинированной терапии ингибиторами обратной транскриптазы. Таким образом, результаты применения ингибиторов протеаз возродили надежду на успешность лечения даже при выраженных клинических проявлениях СПИДа.

Схемы лечения антиретровирусными препаратами. Разработано свыше 200 возможных комбинаций антиретровирусной терапии, но нет ни одной, которая являлась бы наилучшей для всех больных. В каждом конкретном случае важно найти этот лучший вариант. Наиболее эффективна комбинация 3 препаратов: 2 нуклеозидных аналога — ингибитора обратной транскриптазы и 1 ингибитор протеазы, например, азидотимидин + ламивудин + ритонавир или другая комбинация: азидотимидин + диданозин + индинавир.



Современная концепция применения антиретровирусных препаратов построена на комплексном применении лекарственных средств с различными точками приложения. Ингибиторы обратной транскриптазы не действуют на латентно-инфицированные клетки, в этих случаях противовирусный эффект оказывают только ингибиторы протеазы. Так, установлено, что для возникновения резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы достаточно одной мутации, а к ингибиторам протезы — 3-4. Правда, как было выявлено, резистентность к одному из аналогов нуклеозидов не всегда носит перекрестный характер, чувствительность вируса к нуклеозидам другой группы иногда сохраняется. Чаще всего прибегают к так называемой «тритерапии», предложенной D. Hu (1995), включающей комбинацию двух ингибиторов обратной транскриптазы (обычно ретровир и эпивир) с одним из ингибиторов протеазы (криксиван или инвираза). Именно за счет применения этого «лекарственного коктейля» удалось снизить показатель смертности в 3 раза, а в стадии тяжелого иммунодефицита с 69,3 до 23,1 на 1000 больных. В регионах с высоким уровнем инфицированных за счет приема инъекционных наркотических средств особенно целесообразно включение в «тритерапию» эпивира, ибо он обладает одновременно и эффектом против вируса гепатита В, а у больных ВИЧ-инфекцией инъекционных наркоманов в 70-90% одновременно обнаруживаются вирусы гепатитов В и С.

Оценочным показателем лечения антиретровирусными препаратами является длительность снижения числа копий РНК ВИЧ в плазме и увеличение количества клеток СД4+ клеток. В большинстве случаев эффект получают через 48 нед. Рекомендуется вирусную нагрузку на плазму определять каждые 3-4 мес, а число CD4+ клеток каждые 3-6 мес. Эти тесты обязательны перед началом терапии или ее изменением и 4-8 нед спустя от начала терапии. При этом необходимо учитывать, что некоторые больные на новое лечение реагируют позже, чем впервые получающие терапию.

В оценке комбинации лекарственных средств существенную роль играет количество таблеток/капсул, частота приема лекарств, наличие требований к диете и ее ограничений, удобство приема, потенциальную токсичность и сведения о взаимодействиях различных препаратов.

Существенным тормозом к широкому применению «тритерапии» ВИЧ-инфекции относится ее дороговизна — около 1000 долл. США в месяц на 1 больного, 12 тыс. долларов в год. В 1996 г. на СПИД в США тратилось менее 1% всех расходов на здравоохранение: 6,7 млрд. долларов или околона одного больного в год. Так как активная антиретровирусная терапия весьма дорога, лишь 10-15% больных ВИЧ-инфекцией живут в странах, где экономика позволяет широко внедрить этот вид терапии. В России ею государство обеспечивает лишь детей.

Математическая модель позволила получить очень интересные данные об экономических аспектах активной антиретровирусной терапии. На примере больных только в одном крупном городе (Нью-Йорк) было показано, что переход с монотерапии на комбинированную антиретровирусную терапию приводит к увеличению прямых затрат на лекарства на 115%. Тем не менее, суммарные расходы на лекарства (в расчете на одного больного) сократятся, так как исчезнет необходимость осуществлять профилактический прием противогрибковых или антигерпетических препаратов, а также проводить лечение различных СПИД-ассоциированных суперинфекций, сократится потребность в госпитализациях и т. д. (CDC, 2000)

На конец 1998 г. получали активную антиретровирусную терапиюамериканцев, не лечились только больные ВИЧ-инфекцией с бессимптомным течением и те, у кого имелась ранняя стадия болезни. В I квартале 1998 г. 80% больных получали по крайней мере 1 ингибитор протеазы или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, 70% получали тритерапию. По данным D. Butcher (1999) у принимавших комбинированную активную антиретровирусную терапию АЗТ + криксиван + эпивир в течение 3 лет в 70% вирусная нагрузка на плазму не определялась самыми ультрасовременными методами (<50 копий/мл).



Комбинация из 2 препаратов менее эффективна, хотя нередко используется сочетание азидотимидин + ламивудин или диданозин + ставудин. Когда применяется ингибитор протеазы, то из ингибиторов обратной транскриптазы лучше использовать препараты, которые больной ранее не принимал.

Идут поиски препаратов, которые можно было бы применять 1—2 раза в день. Установлено, что прием два раза в день нельфинавира и саквинавира (фортовазе) дает такой же эффект, как трехразовый прием. Разработана схема приема двух ингибиторов протеазы один раз в сутки. Предложена удобная схема лечения двумя ингибиторами протеазы — комбинация криксиван (120 мг) + ритонавир (100 мг) один раз в сутки вне зависимости от приема пищи.

Так как ингибиторы протеазы обладают выраженными побочными эффектами, идет поиск схем, которые бы не включали ингибиторы протеазы, а состояли из трех нуклеозид-ных аналогов, в частности начинают применять комбинации трех ингибиторов обратной транскриптазы, в каждую включается новый сильный нуклеозидный аналог абакавир (зиаген). Другие схемы включают ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ифавиренц и невирапин (ви-рамун). Имеется определенный опыт применения гидро-ксимочевины (Hydroxyurea), как антиретровирусного препарата. Она была синтезирована против рака, но стала также использоваться в комбинации с диданозином или другим антиретровирусным препаратом и может на длительное время снизить вирусную нагрузку на плазму. Но так как гидроксимочевина токсична для костного мозга, она не может быть использована в комбинации с азидотимидином.

Некоторые нуклеозидные аналоги не должны применяться вместе, например, азидотимидин со ставудином или диданозин с зальцитабином. Нельзя в комбинацию включать одновременно лекарственные средства, имеющие одно основание, например ddC и ЗТС (совпадение по последнему знаку). Если вирус резистентен к одному лекарственному препарату определенного класса, то он резистентен и к другим препаратам этого класса — перекрестная резистентность. Поэтому при необходимости изменения вида терапии из-за неэффективности применяемого комплекса заменяют все лекарственные препараты. Если больной не ответил положительным эффектом на 2—3 комбинации, возможности воздействия на патологический процесс можно считать исчерпанными.

При внедрении активной антиретровирусной терапии (тритерапии) полагали, что понадобится 3 года, чтобы полностью очистить инфицированные ВИЧ клетки организма. Но последующие исследования показали, что процесс «полураспада» клеток значительно дольше, для полного очищения организма потребуется 60 лет. Поэтому при имеющихся средствах терапии возможно только перевести процесс в хроническое течение, а полное излечение недоступно.



Врачи медицинского факультета Университета Гете во Франкфурте при обследовании 60 больных ВИЧ/СПИДом установили, что через 36 нед после начала высокоактивной антиретровирусной терапии у пациентов, ранее получавших противовирусные препараты, нередко отмечается увеличение показателей вирусной нагрузки. Это обусловлено все более широким распространением среди штаммов ВИЧ резистентности к антиретровирусным лекарствам. Устойчивость к ингибиторам протеазы была выявлена у 45% больных, начавших лечение этими препаратами, и почти у 90% больных, получавших невирапин. В целом резистентность к одному или нескольким противовирусным препаратам развилась в 75% случаев.

Активная антиретровирусная терапия требует не только значительных финансовых расходов, но определенный настрой больного, полное подчинение его жизни лечению, строгое соблюдение по часам режима приема лекарств без пропусков, пищевого и водного режима, полное исключение алкоголя и наркотиков. Поэтому врач лишь рекомендует больному активную антиретровирусную терапию, принимает окончательное решение сам больной, оценивая свои волевые качества. По данным американских специалистов около половины больных ВИЧ-инфекцией, находившихся на активной антиретровирусной терапии, не смогли полностью реализовать схему лечения в течение одного года из-за ее сложности и огромного количества таблеток. Поэтому идут интенсивные поиски схем лечения с уменьшением числа приемов лекарственных средств. Так, создан комбивир, содержащий половину суточной дозы АЗТ и эпивира в одной таблетке (в России зарегистрирован в 1999 г.).

Активная антиретровирусная терапия не показана больным алкоголизмом, наркоманией, лицам с клиникой энцефалопатии, т. е. всем тем, кто не в состоянии контролировать свое поведение.

При лечении активными антиретровирусными препаратами чаще придерживаются схемы:

а) один из ингибиторов протеазы:



б) плюс одна из комбинаций следующих нуклеозидных аналогов:

Саквинавир сейчас не рекомендуется как лечение 1-й линии, так как он менее эффективен по сравнению с другими ингибиторами протеазы, поэтому CDC в 1997 г. из 12 лекарственных средств активной антиретровирусной терапии рекомендовал к применению 11 препаратов. Вместо саквина-вира входит в практику более эффективная версия саквинавнра — фортоваза.

Так как ингибиторы протеазы относятся к наиболее значимому компоненту терапии больных, большинство клиницистов не рекомендуют начинать терапию комбинацией, включающей лекарственные средства этой группы. Целесообразнее использовать комбинации:

а) 2 нуклеозидных аналога и 1 ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы;

б) 3 нуклеозидных аналога. Только после неудачной попытки остановить патологический процесс этими комбинациями прибегают к третьему варианту: нук-леозидный ингибитор обратной транскриптазы + ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы + ингибитор протеазы. Этим исчерпывается последний резерв терапии.



Перед началом активной антиретровирусной терапии проводится полное клинико-лабораторное обследование больного, в том числе уровень вирусной нагрузки на плазму и CD4+- Т-лимфоцитов. Если нет клинических симптомов болезни, а количество С04+-клеток > 500 в мкл, вирусная нагрузка на плазму менее 10 ООО в bДНК илив RT-PCR (полимеразная цепная реакция), то, по мнению одних клиницистов, от проводимой терапии надо воздержаться, по мнению других — приступить к лечению немедленно, пока иммунная система не подавлена или подавлена умеренно. В случае, если клинических проявлений болезни нет, но уровень СD4+-клеток < 500 в 1 мкл или вирусная нагрузка на плазму вышев bДНК или ОТ-ПЦР, необходимо серьезно думать о начале активной антиретровирусной терапии. В случае наличия клиники ВИЧ-инфекции необходимо приступить к терапии без учета количества С04+-клеток и уровня вирусной нагрузки на плазму. Большинство клиницистов придерживается точки зрения, что антиретровирусную терапию необходимо начинать при уровне CD4-клеток менее 350 в 1 мм3. Но при этом необходимо учитывать динамику, т. е. предыдущий показатель С04+-клеток нижеэто одна ситуация (идет нарастание этих клеток), а вышедругая (динамика угнетения иммунной системы).

Могут быть расхождения между изменениями числа клеток CD4+ и уровней РНК-ВИЧ в плазме, они выявлены у 20% больных, что может затруднить принятие решений в отношении антиретровирусной терапии. Это может быть связано с рядом факторов, влияющих на определение РНК ВИЧ в плазме. Вирусная нагрузка и ее изменения считаются более информативными при принятии решений об антиретровирусной терапии по сравнению с определением числа клеток CD4+.

При решении вопроса лечения активными антиретровирусными препаратами учитывается: желание больного лечиться, степень иммунодефицита, которую оценивают на основании числа CD4 Т-клеток, риск прогрессировання болезни, который определяют на основании измерения вирусной нагрузки, оценка потенциальной пользы и риска терапии у данного больного, особенно с бессимптомной инфекцией.

Накопленный за эти годы опыт показал, что принцип подхода к лечению больных ВИЧ-инфекцией — как при сахарном диабете — пожизненное применение антиретровирусных препаратов. Правда, в последнее время разрабатывается схема прерывистого приема лекарственных средств с тенденцией все возрастающих «окон» между циклами приема.

Таким образом, достигнуты отчетливые положительные эффекты у больных ВИЧ-инфекцией с момента внедрения активной антиретровирусной терапии, которая позволяет снизить уровень вирусной нагрузки на плазму до неопределяемого уровня, повысить уровень CD4+ клеток в крови, предотвратить присоединение суперинфекции, а в целом перевести заболевание в хроническое течение.



Вместе с тем, добиться положительного эффекта удается только у 70-80% больных, получивших полный курс лечения при отсутствии полного выздоровления (при терапии различных бактериальных заболеваний антибиотиками положительный эффект с полным выздоровлением достигается в 99%), причем почти половина больных, начавших лечение, вынуждена его прервать из-за побочных эффектов. Более чем у 90% больных, у которых удалось снизить вирусную нагрузку на плазму до неопределяемых уровней (<400 копий), достигается это через 12 нед после начала терапии, а нижекопий — еще на несколько недель позже. Если через 5 ме

Антиретровирусная терапия online

Калькуляторы

Сайт предназначен для медицинских и фармацевтических работников 18+

Ингибиторы протеазы

Ингибиторы протеазы (ИП)

Ингибиторы протеазы (ИП) – это вещества, обладающие сродством к активному центру протеазы ВИЧ, которая должна расщеплять полипротеин вируса Gag-Pol на отдельные функциональные белки. В результате действия ингибиторов протеаза не выполняет свою функцию, и образуются вирусные частицы, не способные заражать новые клетки.

ИП нередко оказывают побочное действие на ЖКТ. При длительном применении возможны нарушения липидного обмена разной степени тяжести и развитие липодистрофии.

Лопинавир

Лопинавир входит в состав препарата Калетра

Торговая марка / производитель комбинированного препарта:



Ингибиторы протеаз: показания, механизм действия

В случае появления патологий структур пищеварения порою возникает необходимость подавить их чрезмерную ферментативную активность. Как правило, речь идет о деятельности поджелудочной железы. Именно при расстройстве ее деятельности требуется антиферментная терапия. Специалистом назначаются ингибиторы протеиназ.

Основные фармакологические свойства

Фармакологическое действие ингибиторов протеиназ заключается в способности инактивировать протеолитические ферменты, а также предупреждать высвобождение различных активных полипептидов – к примеру, кининов. На фоне их приема также наблюдается торможение процессов воспалительной отечности тканей путем быстрой стабилизации капиллярной проницаемости. Необходимо учитывать и процессы активирования уже имеющегося в организме человека ингибитора плазмы либо самого органа.

К основным свойствам антиэнзимов специалисты относят:

  • существенное уменьшение болевых импульсов;
  • купирование симптоматики общей интоксикации организма;
  • значительное улучшение самочувствия пациента;
  • торможение механизма перехода отечности тканей в их некроз на фоне гиперфермантации;
  • противошоковый эффект;
  • понижение экссудации в серозных полостях.

Благодаря включению в комплексную терапию ингибиторов протеиназ, процент летальных исходов от острых панкреатитов многократно понизился.

Классификация

На сегодняшний момент на фармакологическом рынке широко представлены медикаменты, обладающих способностью подавлять выделение ферментов. Основная классификация ингибиторов:


  • протеиназ: к примеру, контрикал;
  • ксантиноксидазы: аллопуринол;
  • МАО: ниаламид;
  • фибринолиза: аминокапроновая кислота;
  • карбоангидразы: диакарб;
  • ацельдегидрогеназы: цианомид;
  • антихолинэстеразные средства: прозерин;

Рекомендовать оптимальный вариант лекарственного средства должен только специалист – с учетом выявленной патологии, выраженности симптоматики, возрастной категории пациента, его восприимчивости к проводимым лечебным мероприятиям.

Перечень препаратов

В практике специалистов на сегодняшний момент широкое распространение получили представители подгруппы ингибиторов протеиназ:

  1. Контрикал – производится из легких крупнорогатых животных, обладает способностью тормозить деятельность трипсина, а также плазмина и калликреина. Способ введения – внутривенные инъекции, дозируется в антитрепсиновых единицах. Разовая доза – не более 20 тыс. ЕД. Может медикамент применяться и местно – в виде обкалывания клетчатки парапанкреатической области.
  2. Траксилол – вырабатывается из слюнных тканей животных. Обладает способностью существенно тормозить деятельность плазмина, а также трипсина и калликреина, иных протеолитических белков. Применим в дозах – 50 – 75 тыс. ЕД, в тяжелых случаях – до 100 тыс. ЕД. Основной способ доставки – внутривенно, в инфузионных растворах, с разведением 5% глюкозы. Полный курс лечения составляет 5–7 суток.
  3. Гордокс – также производится из слюнных органов животных. Предназначен для внутривенного введения. Стартовая доза – по 500 тыс. ЕД инфузионно, медленно, затем доза уменьшается до 50 тыс. ЕД каждый час. По мере улучшения самочувствия пациента суточная доза уменьшается до 300 тыс. ЕД.
  4. Пантрипин – вырабатывают из поджелудочных тканей животных. Суточная доза – до 300 ЕД, при тяжелом течении острого панкреатита – до 400 – 500 ЕД.

Осложнения после терапии ингибиторами протеиназ возникают крайне редко, поскольку внутривенный способ их введения не позволяет создавать максимальной концентрации в тканях поджелудочной железы.

Ингибиторы протеазы

Ингибиторы протеазы представляют собой гетерогенный по структуре класс противовирусных средств, которые, в отличие от ингибиторов обратной транскриптазы, действуют на заключительном этапе репродукции ВИЧ.

Вирусная протеаза включается в работу на стадии воспроизведения вирионов. Аспартат-протеаза действует как ножницы, разрезая полоски белков на зрелые вирусные частицы, которые затем покидают инфицированную клетку-воспроизводителя ВИЧ. Ингибиторы протеазысвязывают активный участок фермента, предупреждая образование полноценных вирусных частиц, способных поражать другие клетки.



Этот класс противоретровирусных средств в настоящее время считается самым высокоактивным в отношении ВИЧ-инфекции. Лечение этими препаратами приводит к положительной динамике суррогатных маркеров инфекции (повышению числаС04+ клеток и снижению концентрации вируса в крови, то есть вирусной нагрузки), кроме того, их применение дает больным клинические преимущества — снижает смертность и частоту клинических состояний, определяющих диагноз СПИДа. Ингибиторы протеазы проявляют противовирусную активность как в лимфоцитах, так и в клетках моноцитарного ряда. Их преимуществом является активность в отношении изолятов ВИЧ. устойчивых к зидовудину. Для оказания противовирусного эффекта ингибиторам протеазы, в отличие от нуклеозидных аналогов, не требуется внутриклеточный метаболизм, поэтому они сохраняют продолжительный эффект в хронически инфицированных клетках.

В настоящее время в мировой практике применяются 4 ингибитора протеазы ВИЧ — саквинавир (инвираза), индинавир (криксиван), нелфинавир (вирасепт), ритонавир (норвир).

Саквинавир

Саквинавир (инвираза; Hoffmann La-Roche) — первый из ингибиторов протеазы, утвержденный для применения при ВИЧ-инфекции и является наиболее мощным из них, подавляя in vitro образование синцития, улучшая функцию дендритных клеток, несущих антиген, что позволяет предполагать способность препарата восстанавливать иммунный статус.

Саквинавир метаболизируется под действием ферментов системы цитохрома Р450. Индукторы ферментов этой системы, а также рифампицин угнетающего активность. Саквинавир проявляет выраженную противовирусную активность в сочетании с АЗТ, зальцитабином (ddC), а также с ламивудином и ставудином. Он эффективен и хорошо переносится как больными, начинающими терапию, так и теми, кто уже получал нуклеозидные аналоги. Установлено, что комбинация саквинавира, зидовудина и зальцитабина обладает синергичной активностью in vitro, уменьшает развитие резистентности к каждому из этих препаратов.

Изучение эффективности этого ингибитора протеазы у 97 больных при тройной терапии: ретровир200 мг хЗ раза в сутки, зальцитабин 750 мгхЗ раза в сутки, саквинавир 600 мг х 3 раза в сутки показала наиболее благоприятную динамику тритерапии в сравнении с моно- и битерапией. При этом отмечалось увеличение числа CD4 клеток, существенное снижение вирусной нагрузки и отсутствие заметных признаков токсичности. Следует учесть, что, в отличие от ретровира, ингибиторы протеазы, равно как и большинство других ингибиторов обратной транскриптазы, плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, а потому назначение ретровира является обязательным.



Саквинавир в форме геля (SYC), выпускаемый под названием Фортоваза, отличается высокой биодоступностью по сравнению с твердой формой препарата (HGC). Применяется в дозе 1200 мгх3 раза в сутки или 1600 мг2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром 400 мг2 раза в сутки. Одновременное применение комбинации саквинавир/ритонавир (400 мг/400 мг) обеспечивает удобство дозирования — 2 раза в сутки, рекомендовано для первой линии терапии. Специальными исследованиями было установлено, что при использовании ретровира, эпивира и фортовазы вирусная нагрузка снижается значительно быстрее, чем при использовании криксивана.

В 1999 году установлен новый режим дозирования фортовазы. Новая схема лечения, при которой ингибитор протеазы фортоваза (саквинавир) назначается один раз в сутки в комбинации с минимальными дозами ритонавира (другого ингибитора протеазы), позволяет поддерживать терапевтические концентрации саквинавира в течение всего 24-часового интервала дозирования. Фортоваза назначается в дозе 1600 мг в сутки + ритонавир 100 мг в сутки.

По данным А.В.Кравченко и соавт., 2002, комбинированная терапия антиретровирусными препаратами Фортоваза / Норвир + Никавир + Видекс больных ВИЧ-инфекцией в течение 24 недель была эффективной: достигнуто снижение уровня РНК ВИЧ на 2,01 log/л, а у 63% больных — ниже уровня определения тест-системой (400 копий в мл), медиана количества CD4 лимфоцитов увеличилась на 220 клеток в 1 мм% значительно повысился иммунорегуляторный коэффициент (соотношение CD4/8). Авторами показано, что использование в течение 6 месяцев в терапевтической схеме усиленного ингибитора протеазы ВИЧ (комбинация Фортоваза/Норвир) в минимальных суточных дозировках практически не оказывает влияния па показатели липидного обмена. Применение Фортовазы вместе с одной капсулой Норвира в сутки позволяет уменьшить суточную дозу фортовазы до 8 капсул (вместо 18), сократить кратность приема ингибитора протеазы ВИЧ до 1 раза в сутки (вместо 3) и почти в 2 раза снизить месячную стоимость ингибитора протеазы. Схема, включающая Фортовазу/Норвир, Никавир и Видекс, может быть рекомендована в качества терапии 1 -го уровня для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Нелфинавир

Нелфинавир (вирасепт; Roche-Agouion Pharmaceuticals) — антиретровирусные препараты, рекомендованы для лечения ВИЧ-инфекции как у взрослых, так и у детей. Активен в отношении как ВИЧ-1, так и ВИЧ-2.

Эти антиретровирусные препараты выпускаются в следующих лекарственных формах: таблетки 250 мг, таблетки, покрытые оболочкой 250 мг, порошок для приема внутрь 50 мг/1 г.

Рекомендуемые дозы для взрослых-750 мгхЗ раза в сут. или 1250 мг 2 раза в сутки, для детеймг/кг веса тела х 3 раза в сут. Биодоступность нелфинавира при пероральном приеме составляет до 80%.



Получен высокий терапевтический эффект при сочетании нелфинавира с зидовудином, ламивудином и ставудином, изучается совместное применение с другими нуклеозидными ингибиторами ОТ, в частности, с абакавиром, ингибиторами протеазы — саквинавиром, индинавиром, ритонавиром, ампренамиром и ННИО’Г — делавирдином, невирапином, лоривидом,ифавиренцем.

Контролируемые клинические исследования нелфинавира (вирасепта) в комбинации с другими противовирусными препаратами продолжительностью не менее 1 года продемонстрировали стойкое снижение уровня РНК ВИЧ-1 в плазме и увеличение числа CD4 клеток как у ранее нелеченных, так и у ранее леченных ВИЧ-1 инфицированных пациентов.

Нелфинавир ингибирует систему цитохрома Р450, поэтому не рекомендуется одновременный прием других наиболее общих лекарственных средств, использующих для метаболизма систему цитохрома, среди них терфенадин, ципрадин, триазолам, рифампин и др. Карбамазепин, фенобарбитал, фенитион могут снижать концентрацию нелфинавира в плазме, напротив, индинавир, саквинавир, ригонавир могут увеличивать ее. При совместном приеме с диданозином нелфинавир должен быть принят за два часа до или через час после приема диданозина.

При монотерапии к нелфинавиру довольно быстро вырабатывается вирусная резистентность, однако, в комбинации с нуклеозидными аналогами появление резистентности может задерживаться. Так, например, из 55 пациентов, принимавших нелфинавир один, или в комбинации с АЗТ и ЗТС, резистентность появлялась у 56% реципиентов одного нелфинавира и у 6% реципиентов комбинированной терапии. Резистентность к нелфинавиру может не вызывать перекрестной резистентности с другими ингибиторами протеазы.

Большинство из наблюдавшихся в клинических исследованиях побочных эффектов были выражены слабо. Самым частым побочным действием при использовании нелфинавира в рекомендованных дозах была диарея. Другие возможные побочные эффекты: сыпь, метеоризм, тошнота, уменьшение числа нейтрофилов, повышение активности кретинкиназы и АЛТ/АСТ.



Нелфинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата больным с нарушением функции печени.

Преимущества использования Вирасепта (Нелфинавира) в схемах ВААРТ первой линии:

  • мутация в кодоне D30N
  • основная при терапии нелфинавиром,
  • D30N приводит к уменьшению жизнеспособности вируса и не является причиной перекрестной резистентности с другими ИП,
  • у пациентов, ранее получавших нелфинавир, эффективно применение других ИП в схемах 2-ой линии.

Ритонавир

Ритонавир (норвир; Abbott Laboratories) показал наилучшую эффективность при использовании его в дозе 600 мг х 2 раза в сутки. Эти антиретровирусные препараты могут быть использованы для монотерапии или в комбинации с нуклеозидными аналогами. Исследования Danner et al., 1995, продемонстрировали дозозависимое снижение вирусной нагрузки и увеличение количества CD4+ клеток при лечении ритонавиром в течениенедель. Cameron etal., 1996, представили результаты широких клинических испытаний, демонстрирующих замедление прогрессии болезни и снижение смертности у больных СПИДом, которым к стандартной терапии нуклеозидными аналогами был добавлен ритонавир. Предварительные данные показали, что ритонавир можно использовать для начальной терапии одновременно с ретровиром и зальцитабином (ddC) или ламивудином. Mellors et al., Molla et al. продемонстрировали высокую результативность совместного использования ритонавира и саквинавира, при этом значительно снижался уровень вирусной нагрузки и увеличивалось количество CD4 клеток.

Ритонавир ингибирует ферменты системы цитохрома Р450 и изменяет плазменные концентрации многих лекарственных средств, в связи с чем некоторые медикаменты необходимо исключить, а для других изменить дозы при совместном использовании с ритонавиром.

Прием ритонавира может сопровождаться появлением нежелательных проявлений, таких как аллергические реакции, тошнота, рвота, диарея, анорексия, парестезии, астения, изменения печеночных тестов, а также диабет, характерный для всех утвержденных ингибиторов протеазы.

Резистентность к ритонавиру часто вызывает возникновение резистентности к индинавиру, реже — к нелфинавиру.

Индинавир

Индинавир (криксиван; Merck) имеет преимущество по сравнению с саквинавиром иритонавиром: из-за низкой связываемости с белками достигает более высоких концентраций в плазме, тканях и проникает в ЦНС. Рекомендуемая доза составляет 2400 мг/сут. (800 мг х 3 р.), индинавир принимается натощак за 1 час до или 2 часа после приема пищи, биодоступность при пероральном приеме составляет 65%. Изучается возможность использования препарата у детей.

Индинавир значительно снижает уровень вирусной нагрузки и увеличивает количество CD4+ клеток, когда используется один или в комбинации с аналогами нуклеозидов. Однако многие исследования подтверждают наибольший эффект криксивана в комбинированной терапии.

Резистентность к индинавиру развивается довольно быстро, но в меньшей степени у тех пациентов, кто начинал принимать индинавир в комбинации с другими антиретровирусными агентами и ранее не получал анти-ВИЧ-терапии. Индинавир-резистентные штаммы ВИЧ-1 способны проявлять выраженную устойчивость и к другим ингибиторам протеазы — ритонавиру, нелфинавиру, меньше — к саквинавиру.

Индинавир ингибирует цитохром Р450, поэтому необходимо избегать совместного его использования с другими лекарственными средствами, использующими для метаболизма систему цитохрома Р450. Диданозин снижает абсорбцию индинавира, поэтому рекомендуется раздельный прием этих двух препаратов с интервалом 1 час. Кетоконазол ингибирует метаболизм индинавира, в связи с чем доза индинавира должна быть снижена до 600 мг х 3 раз в сут. В свою очередь, индинавир ингибирует метаболизм рифабутина, что требует снижения дозы рифабутина на 50%.

При приеме индинавира могут отмечаться такие нежелательные осложнения как диабет, гемолитическая анемия, а также нефролитиаз и дизурия, которые связаны со способностью индинавира образовывать кристаллы в моче.

Новейшие потенциальные ингибиторы протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2

Ампренавир (141W94) — антиретровирусные препараты, новейшие потенциальные ингибиторы протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2, разработанные GlaxoSmithKline, разрешены к применению в RP. Обладает хорошей пероральной биодоступностыо (>70%), характеризуется длительным периодом полувыведения (около 7 часов), назначается в дозе 1200 мгх 2 раза в сутки независимо от приема пищи. Метаболизируется, как и другие ингибиторы протеазы, системой цитохрома Р450. Оказывает хороший терапевтический эффект при тритерапии с АЗТ и ЗТС. Изучались комбинации с другими ингибиторами протеазы (фортовазой, индинавиром, нелфинавиром) — во всех случаях отмечалось значительное снижение вирусной нагрузки (AIDS Clinical Care). Схема применения ампренавира и ритонавира: Ампренавир 600 мг + ритонавир 200 мг 2 раза в день для больных с безуспешной комбинацией 3-х препаратов. Ампренавир и ритонавир назначались с двумя или тремя другими противовирусными препаратами. Снижение доз ампренавира и ритонавира благодаря их комбинации уменьшалотоксический эффект каждого из препаратов и оказалось эффективным по клинико-лабораторным данным (снижение вирусной нагрузки в 2 раза по сравнению с исходной через 2,5 мес. с 4,86 х 1010 log до 2,95 х 1010 log, повышение CD4 со 187 до 365 х 106 log/л. В числе побочных эффектов небольшой степени выраженности зафиксированы диарея, повышение уровня холестерола и триглицеридов.

Фирма Берингер Ингельхейм представляет новый ингибитор протеазы — тапранавир. Типранавир в настоящее время находится во II фазе разработки. Это первые антиретровирусные препараты из нового класса непептидных ингибиторов протеазы. Клинические испытания показывают, что основными побочными эффектами препарата являются гастроинтестинальные проявления, особенно диаррея, которая обычно успешно лечится.

Предложены новые антиретровирусные препараты – лотшавир, который является ингибитором протеазы и отчетливо снижает уровень вирусной нагрузки. Лопинавир в комбинации с другим ингибитором протеазы — ритонавиром получил название калетра. Калетра первый комбинированный препарат из класса ингибиторов протеазы ВИЧ, производимый компанией «Abbott Laboratories». Сочетание в одной капсуле Калетры 133,3 мг лопинавира и 33,3 мг ритонавира (80 мг лопинавира и 20 мг ритонавира в 1 мл раствора для приема внутрь), позволяет достичь высоких, длительно сохраняющихся концентраций лопинавира в плазме крови, которые обеспечивают мощный противовирусный эффект препарата при приеме его в дозе 400/100 мг 2 раза в день.

При назначении Калетры в сочетании с 2 НИОТ (d4T и ЗТС) пациентам, ранее не получавшим антиретровирусные препараты, через 144 недели лечения уменьшение содержания РНК ВИЧ менее 400 копий в 1 мл плазмы было отмечено в 98% (ОТ-анализ). Более того, прирост числа CD4 клеток у пациентов с исходно низким количеством CD4 лимфоцитов (менее 50 клеток в 1 мм1) был существенным в группе пациентов, получавших Калетруклеток (группа нелфинавираклеток).

У пациентов, ранее получавших лечение хотя бы одним ингибитором протеазы ВИЧ (Study 765), через 144 недели терапии Калетра в сочетании с невирапипом и 1 НИОТ в 86% и 73% случаев регистрировали снижение РНК ВИЧ менее 400 и 40 копий в 1 мл плазмы, соответственно (ОТ-анализ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

  • увеличение дозы калетры до 533 мг/133 мг (4 капсулы или 6,5 мл) 2 раза вдень во время еды при приеме с препаратами невирапин или ифавиренц производится пациентам, у которых отмечено клинически предсказуемое снижение чувствительности вируса к лопинавиру (по результатам лечения или лабораторным данным).
  • дозировка других ИП должна быть уменьшена при приеме с калетрой. На основании ограниченного числа наблюдений дозировка ампренавира составляет 750 мг 2 раза в день, индинавира 600 мг 2 раза в день, саквинавира 800 мг 2 раза в день при приеме этих препаратов с калетрой. Оптимальные дозы других ИП в комбинации с калетрой с учетом их безопасности и эффективности не определены.
  • рекомендуется снижение суточной дозы рифабутина (300 мг в день) до 75% (максимальная доза 150 мг через день или 150 мг 3 раза в неделю). При назначении такой комбинации необходим тщательный мониторинг за развитием нежелательных явлений. Возможно, будет необходимо дальнейшее снижение дозы рифабутина.
  • необходим тщательный мониторинг при одновременном назначении калетры и ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы: правастатина, флувастатина или минимальных доз аторвастатина и церивастатина.

В исследовании 863 при лечении калетрой у 9% пациентов отмечалось повышение уровня холестерина (>300 мг/дл) и триглицерилов (>750 мг/дл).

При наличии у больных ВИЧ-инфекцией гепатита В или С необходимо с острожностью назначать калетру, поскольку имеются данные, что через 60 недель лечения в 12% случаев имело место повышение уровня АЛТ (у больных без вирусных гепатитов — в 3% случаев), что было полностью сопоставимо с частотой повышения уровня АЛТ у больных ВИЧ-инфекцией и хроническими гепатитами В и С, получавшими нелфинавир — наиболее безопасные антиретровирусные препараты из класса ингибиторов протеаз ВИЧ — 17%.

На фоне приема калетры наблюдали развитие панкреатита. В части случаев отмечали повышение уровней триглицеридов. Несмотря на то, что причинно-следственная связь калетры и панкреатита не доказана, повышение уровней триглицеридов в крови может свидетельствовать о повышенном риске возникновения панкреатита. Если пациент предъявляет жалобы на наличие тошноты, рвоты, болей в животе, а также при обнаружении в сыворотке повышенных уровней амилазы или липазы, лечение калетрой и/или другими антиретровирусными препаратам и должно быть приостановлено. У пациентов, получающих лечение ИП, сообщают о случаях развития гипергликемии, сахарного диабета и повышенной кровоточивости (у пациентов с гемофилией).

Калетру необходимо с осторожностью применять при поражениях печени, включая вирусные гепатиты В, С, и при повышении уровней аминотрансфераз.

  • Мягкие желатиновые капсулы: рекомендуемая доза для взрослых — 3 капсулы 2 раза в день во время еды, каждая капсула калетры содержит 133,3 мг лопинавира и 33,3 мг ритопавира.
  • Раствор для приема внутрь: рекомендуемая доза раствора калетры для приема внутрь взрослым пациентам — 5 мл 2 раза в день во время еды, рекомендуемая доза для детей от 6 месяцев до 12 лет определяется в соответствии с площадью поверхности тела ребенка.
  • Каждые 5 мл содержат 400 мг лопинавира и 100 мг ритонавира. Принимать калетру легко: нет ограничений по диете, нет требований по количеству употребляемой жидкости.

В педиатрической практике детям рекомендуется назначать калетру (лопинавир и ритонавир) одновременно с невирапином.

В исследовании, сообщенном на конференции в Глазго Julio Montaner активизируется схема, включающая два ингибитора протеазы: индинавир 1200 мг и ритонавир 100 мг или индинавир 800 мг 4 ритонавир 200 мг; либо саквинавир 1600 мг, ритонавир 100 мг+эфавиренц600 мг 1 раз вдень, либо капетра.

Фармакокинетический профиль позволил разработать первый ИП для приема один раз в день (2 капсулы по 200 мг) атазанавир. При таких условиях приема концентрация атазанавира (зривада) остается в области значений, превышающих 1С90 в течение длительных сроков. Атазанавир имеет благоприятный профиль побочных эффектов, редко вызывает образование резистентных форм, безопасен и эффективен в течение более 48 недель, не вызывает повышения уровня липидов и триглицеридов (М.Флеип, Седьмой Европейский симпозиум по лечению ВИЧ-инфекции «На всю оставшуюся жизнь», Будапешт, 1-3 февраля 2002 года).

Таким образом, атазанавир:

  • мощный, безопасный и хорошо переносимый,
  • по антивирусной активности близок к нелфинавиру,
  • можно сочетать со всеми базовыми схемами применения НИОТ,
  • наименьшее количество принимаемых таблеток по сравнению с другими ИП,
  • в отличие от других ИП. не вызывает повышения уровня липидов,
  • профиль резистентности, неидентичный профилю других ИП.

Новыми кандидатами, способными заменить ингибиторы протеазы, являются АВТ 378 и типранавир.

Типранавир представляет собой новый класс непептидных ингибиторов протеазы ВИЧ-1. Эти ингибиторы протеазы показали великолепную активность в отношении разнообразных лабораторных штаммов ВИЧ-1 и изолятов, полученных от больных, включая резистентные к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы ВИЧ — зидовудину и делавирдину. Предшествующие эксперименты показали, что комбинация типранавира с ритонавиро.м дополнительно проявляет умеренный синергичиый антивирусный эффект в отношении ВИЧ-изолятов, чувствительных к ритонавиру, и сильная синергия возникает в отношении изолятов. резистентных к ритонавиру.

Типранавир сохранял постоянную антивирусную активность в отношении клинических изолятов ВИЧ, полирезистентных к ингибиторам протеазы, и может оказаться полезным для комбинаций с другими антиретровирусными препаратами в режимах терапии для пациентов, у которых применение терапии, содержащей ингибиторы протеазы, оказалось неэффективным.

Другим мощным нуклеозидом является adefovir, к которому чувствительны многие резистентные к нуклеозидам штаммы.

Роль иммуностимуляторов, таких как интерлейкин 2, в реконструкции иммунной системы, требует дальнейшего изучения.

Проведенными исследованиями показана высокая эффективность нового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (ННИОТ) – ТМС 125. Эти антиретровирусные препараты являются производным диазил-пиримидина. Его большим преимуществом является способность воздействовать на штаммы ВИЧ, имеющие ключевые мутации к ННИОТ — K103NL1001. ТМС 125 оказывает выраженную супрессию на ВИЧ, существенно подавляя репликацию вируса при незначительных побочных эффектах. Проводился 7-дневный курс монотерапии больным, ранее не леченным. Побочные эффекты ТМС 125:

Потенциально активны будут ингибиторы фузии. Антиретровирусные препараты Т-20 (Enfuvirtide) находятся в стадии клинических испытаний. Возможные преимущества ингибиторов фузии: эффективность, безопасность, отсутствие перекрестной резистентности. Возможные недостатки: парентеральное введение, образование антител, высокая стоимость. Т-20 сливается с gp 41 — поверхностным маркером ВИЧ — и, тем самым, делает невозможным соединение ВИЧ с клетками. имеющими рецептор CD4. Существенно отметить, что Т-20 (энфувиртид) синергичен по своему действию с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, а также с протеазой.

Опубликовано admin